항생제 내성균에 효능을 갖는 새로운 항생제의 개발 가능성이 열려 관심이 주목된다.

고려대학교 생명과학부 송현규 교수 연구팀은 세계 최초로 세균 내 단백질 분해를 담당하는 ‘가수분해효소 (ClpP)’의 활성원리를 분자적으로 규명한 것과 더불어 ClpP와 항생제 후보물질인 ‘ADEP(acyldepsipeptide)’의 결합구조 및 작용 원리를 밝혀내 신규 항생제 개발의 가능성을 열었다고 22일 발표했다.

ATP-분해효소는 세포 내에 존재하는 많은 종류의 조절단백질 분해에 관여함으로써 손상된 단백질을 제 때 분해시켜, 세포에 치명적 손상을 줄 수 있는 알츠하이머병(Alzheimer’s disease), 파킨슨병(Parkinson’s disease), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis) 등을 예방하는 작용을 한다.

이러한 ATP-분해효소는 세균에서도 발견되는데, 박테리아에 있는 Clp계열의 분해효소 (ClpXP)도 여기에 속한다.

지금까지는 ClpXP가 기질단백질이 풀리는 경로를 바꿈으로써 단백질 분해를 촉진하는 방식으로 작용한다는 것을 알 수 있었으나, ClpX에 의해 조절되는 ClpP의 활성화에 대한 분자적 메커니즘은 명확하지 않았다.

연구팀은 ClpXP의 구조를 밝혀 어떻게 ClpX가 ClpP를 조절하는지 확인하고자 AiCuris사에서 ClpX와 유사한 기능을 가진 ‘항생제 후보물질 ADEP (acyldepsipeptide)’을 제공받아 ClpP와 ADEP을 결합시킨 고해상도 복합체 구조를 통해 항생물질 ADEP과 표적단백질 결합부위를 명확히 규명했다. 또 ClpP 활성화 과정 중 나타나는 분자들의 움직임을 삼차원 구조를 통해 관찰했다.

더불어 기질단백질이 전달되는 통로가 비정상적으로 넓어 짐으로써, 세균 내 손상된 단백질뿐 아니라 정상적 기능을 하는 단백질들까지 모두 분해시켜 세균을 죽게 하는 것도 추가로 확인했다.

세균 내 단백질 합성을 억제시키는 기능을 가진 기존 항생제들과는 달리, ClpP의 활성을 증가시킴으로써 세균 생장에 필수적인 단백질을 비선택적으로 모두 분해해 세균을 죽이는 신개념의 항생제를 개발하는 데 결정적인 단서를 제공한 것이다.

송현규 교수는 “이번 연구는 세균의 생장에 중요한 역할을 하는 가수분해 효소인 ClpP의 활성화에 대한 분자적 원리를 이해하게 하고, ADEP 계열의 항생제 개발에 획기적인 기여가 될 것”이라면서 "일반인들도 쉽게 ClpP 활성원리를 볼 수 있도록 유튜브(http://www.youtube.com/watchv=Wojpp3G6TSU)에 관련 동영상을 게시했다"고 말했다.

이번 연구는 교육과학기술부의 21세기 프론티어사업으로 추진되고 있는 프로테오믹스이용기술개발사업 및 개인연구사업의 지원을 받아 수행됐다. 고려대 송현규 교수의 주도 하에 이병길 박사과정생(주저자) 및 KIST 전혜성 박사, 독일 제약회사인 AiCuris(바이엘사 자회사)사 연구원들이 참여했다.

한편, 이번 연구결과는 자연과학 분야의 세계적 권위지인 Nature의 자매지 ‘네이처 구조 분자 생물학 (Nature Structure & Molecular Biology)’ 21일자 온라인 판에 게재됐다.

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